由梅丽莎ROHMAN上

西北医学研究者已鉴定的蛋白激酶称为DYRK1A及其下游底物作为用于B细胞急性淋巴细胞白血病潜在的治疗靶点，根据调查结果发表在该临床研究杂志。

“目标是确定这种疾病的新的潜在治疗靶点，特别是对于高危病例的孩子，”美国血液学和肿瘤学系医学兼职教授，实验血液学系主任JohnCrispino博士说。医院和该研究的资深作者。

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是最常被诊断的儿童期癌症，B-ALL多种药物治疗的最新进展使五年无事件总生存率提高到85％以上。然而，诸如分子亚型和年龄的因素可能与患者预后较差有关。

具体而言，由于没有被称为唐氏综合症的儿童，被称为DYRK1A的丝氨酸/苏氨酸激酶的表达增加，与患有唐氏综合症的儿童相比，罹患B-ALL的风险更高，该蛋白质编码在21号染色体上并调节细胞周期的早期阶段。

“在诊断为ALL的唐氏综合症患儿中，我们倾向于看到更高的化疗相关毒性反应，这实际上限制了剂量的增加，而本质上接受较低化学剂量的患儿的结局更差，”RahulBhansali说，医学博士是克里斯皮诺实验室的前霍华德·休斯医学院医学研究员，也是该研究的第一作者。

先前的工作已将DYRK1A基因作为自闭症和阿尔茨海默氏病等神经系统疾病发展过程中的重要角色。Crispino实验室的最新工作还发现DYRK1A在促进其他类型的白血病中起关键作用，但在特异性促进B-ALL发病机理中的作用仍然未知。

研究人员使用磷酸化蛋白质组学研究B-ALL细胞系和患者来源的B-ALL细胞，发现DYRK1A过度表达，更重要的是，对于所有B-ALL细胞的生长都是必需的。蛋白激酶DYRK1A的下游靶标，例如DYRK1A本身，还被确定为潜在的治疗靶标，例如FOXO1和STAT3（B细胞发育所必需的转录因子）。

“DYRK1A及其下游底物在B-ALL的治疗中具有巨大的治疗潜力，”MaliniRammohan，20岁的博士，曾是Driskill生命科学研究生计划（DGP）计划的前学生，也是该研究的第一作者。

接下来，在B-ALL细胞系和患者来源的B细胞中，研究小组使用了一种称为EHT的DYRK1A小分子抑制剂，发现它在体外和体内均可抑制DYRK1A活性，从而最终减少了B-所有单元格。

此外，科学家还研究了EHT与常规B-ALL化疗药物（特别是细胞毒性抗癌药）在抑制B细胞生长方面的协同作用。尽管这些药物靶向白血病细胞周期和增殖，但由于细胞抵抗力的增强，随着时间的推移它们可能变得无效。

该团队用EHT结合常用的B-ALL化疗药物阿糖胞苷和氨甲蝶呤与地塞米松一起治疗了B-ALL细胞系，发现这三种药物在细胞系中均与EHT协同作用。

Bhansali说：“如今，大多数B细胞白血病试验都将靶向疗法与常规化疗方案相结合，我们证明这可以提高白血病细胞对化疗的敏感性。”“在唐氏综合症患者中，这可以对较低剂量的细胞毒性化学疗法产生更好的反应，但是我们的结果表明，这对没有唐氏综合症的患者也可能有效。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth）资助CA，拉力基金会（RallyFoundation）和摩尔家族（Moorefamily）的支持。

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