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陈泽慧医院肿瘤学硕士研究生

田晨医院血液科副主任医师副教授硕士生导师

AML是一种异质性很强的疾病，不同的患者预后差异很大。AML的预后相关因素主要包括年龄、体能状态、是否有合并症、基因特征等，基因特征主要指细胞遗传学和分子方面的异常。在过去40年，AML的治疗没有大的进展，诱导治疗以阿糖胞苷联合蒽环类药物为主，巩固治疗以大剂量阿糖胞苷联合造血干细胞移植，近几年对老年AML患者，去甲基化药物地西他宾也逐渐成为一线治疗选择。Papaemmanuil等通过二代测序检测了余例AML患者的基因表达谱，发现95%以上的患者有基因突变，超过10%的患者会同时伴有3种以上的基因突变。常见的突变基因有FLT3，NPM1，DNMT3A。这3种基因的突变率约占全部突变的25%。根据突变基因的功能，可将它们分成了6类，分别是激酶通路相关基因，表观遗传修饰基因，核仁磷酸蛋白基因，肿瘤抑制基因，剪切复合体及转录调控基因。

FLT3抑制剂

FLT3是AML最常见的突变基因，其突变率约为三分之一，多见于核型正常的患者。FLT3(Fms-liketyrosinekinase3)属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinaseⅢ，RTKⅢ)家族成员，在造血前体细胞的增殖、分化中起重要作用。FLT3最常见的突变类型包括内部串联重复序列(internaltandemduplication，ITD)及活化环中的点突变(pointmutationintheactivationloop，TKD)，后者又称D。该基因的突变可活化RAS/RAF/MEK信号通路。Rebechi等发现有FLT3突变的AML患者，其OS和PFS均差于不伴有FLT3突变的患者，且FLT3突变患者复发的几率为71%，高于FLT3阴性的患者，表明FLT3是AML的不良预后因素。针对FLT3的抑制剂分为一代和二代，一代包括索拉菲尼，舒尼替尼，米哚妥林和lestaurtinib，其特点是特异性不强，针对多个靶点;二代抑制剂包括quizartinib，crenolanib和gilteritinib，其特点是特异性强，与FLT3的亲和力高。

索拉菲尼

索拉菲尼是一个多靶向激酶抑制剂，可阻断与AML发生发展相关的多条信号通路及基因，如RAS/RAF，c-KIT，表皮生长因子受体(VEGFR)，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和FLT3。在肾细胞癌、肝细胞癌等实体瘤中，索拉非尼有显著疗效。Rollig等发表了一项索拉菲尼在年龄小于60岁初诊AML患者应用的多中心II期临床试验报道。该临床试验共入组例年龄在18-60岁的初诊AML患者，随机分成实验组和对照组，2组都应用了2个周期的标准DA3+7方案诱导治疗，然后给予3周期大剂量阿糖胞苷巩固治疗，实验组在诱导治疗的d10-19给予索拉菲尼mg2/d，巩固治疗阶段在d8到下次治疗的前3d给予索拉菲尼mg2/d;此后索拉菲尼mg2/d维持治疗12个月。对照组给予安慰剂。实验组和对照组患者FLT3的突变率均为17%。中位随访36个月，结果实验组的中位无事件生存期(Event-freesurvival，EFS)为21个月，明显高于对照组(9个月)，实验组和对照组的3年EFS率为40%vs22%。主要的不良反应为发热，出血，其在实验组发生率略高于对照组，但仍在可耐受范围内，表明索拉菲尼在初治年轻AML患者中发挥抗白血病作用，但不论患者是否有无FLT3突变，都将索拉菲尼加入到诱导治疗中还存在争议。Brunner等报道在接受干细胞移植作为巩固治疗的FLT3-ITD阳性AML患者应用索拉菲尼维持治疗的作用。实验组入组26人，在移植后接受索拉菲尼维持治疗，对照组入组55人，没有给予维持治疗，结果发现实验组2年的OS及PFS均优于对照组，且实验组2年复发率明显低于对照组，表明在FLT3-ITD阳性AML患者移植后应用索拉菲尼维持治疗可使患者获益，移植后继续抗FLT3治疗有一定的临床意义。

米哚妥林

米哚妥林也是多靶向激酶抑制剂，其的靶点包括了c-KIT，VEGF受体，PDGF受体，FLT3和蛋白激酶C。有学者报道了米哚妥林在年轻初治AML患者应用的IB期临床试验，该试验共入组79例年龄在18-60岁的初诊AML患者，所有患者均给予2周期DA3+7方案治疗及3周期大剂量阿糖胞苷治疗，实验组在每个治疗周期加入米哚妥林，化疗结束后给予米哚妥林维持治疗，对照组给予安慰剂。实验组根据米哚妥林的剂量又分成3组，第1组为米哚妥林mg2/d，连续应用28d;第2组为米哚妥林mg2/d连续或间断应用14d;第3组为米哚妥林50mg2/d连续或间断应用14d。结果发现实验组中的第3组耐受性和疗效最好。该课题组继续开展了米哚妥林在18-60岁的初诊AML患者应用的III期临床试验，结果发现实验组5年EFS为26.7个月，高于对照组(19.1个月)，实验组的5年总生存期(overallsurvival，OS)同样高于对照组。Peter等将米哚妥林用于复发/难治性或者不适合接受标准方案化疗的AML/MDS患者，结果显示，71%FLT3突变患者外周血或骨髓原始细胞下降至少50%，而野生型为42%。越来越多的临床试验证实了米哚妥林在AML治疗中的疗效，年美国FDA批准通过米哚妥林在FLT3阳性AML患者的突破性治疗地位(breakthroughtherapy)。

Quizartinib

Quizartinib是二代FLT3抑制剂，不同于一代抑制剂，quizartinib对FLT3的选择性和亲和力都很高，主要针对FLT3-ITD及野生型FLT3。年有关quizartinib的I期临床试验报道，在76例入组的复发难治AML患者应用quizartinib单药，quizartinib的最适剂量为20mgd1-14，28d为一周期，在此剂量下总反应率(overallresponserate，ORR)最高，不良反应可耐受。FLT3+组的中位生存期为18.3个月，FLT3-组的中位生存期为9.7个月，FLT3无法检测组中位生存期为18.7个月。一项将quizartinib应用于复发儿童AML的Ⅰ期临床试验报道发现，在阿糖胞苷联合依托泊苷方案治疗后5d给予口服quizartinib的最适剂量为60mg/(m2·d)。

IDH抑制剂

IDH为异柠檬酸脱氢酶，突变率约占AML的15%－30%，根据其突变位点不同分为IDH1和IDH2。IDH1基因定位于染色体2q33，包括10个外显子;IDH2基因定位于染色体15q26，包括11个外显子。IDH1和IDH2在三羧酸循环的过程中催化异柠檬酸的氧化脱羧，从而产生ɑ-戊酮二酸(ɑ-KG)，而突变的IDH会特异性地改变酶的催化活性，直接催化ɑ-KG生成Ｒ-2-羟戊二酸(Ｒ-2-HG)，竞争性抑制TET等多种ɑ-KG依赖的加双氧酶，从而促进肿瘤的发生发展。IDH1和IDH2基因突变常常发现在神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌及软骨肉瘤的患者。Salzberg等首次在AML中发现了IDH基因突变，有研究表明单独IDH1基因突变，可大大加速髓系肿瘤细胞的生长，突变的IDH1骨髓细胞可促进形成不正常的CD34(+)细胞集落，IDH1基因突变可能在体内具有致癌活性。IDH抑制剂主要有针对IDH1的AG，IDH，FT;针对IDH2的Enasidenib(又名AG);同时针对IDH1和IDH2的AG。目前，IDH抑制剂在AML治疗中的应用大多处于I期临床试验。

Enasidenib(AG)

AG是针对IDH2的抑制剂。Yen等报道了IDH2抑制剂AG在伴有IDH2突变的人AML小鼠移植模型中的疗效，证明骨髓、血浆和尿液中Ｒ-2-HG的剂量依赖性减少，且AML细胞增殖的抑制与AG剂量明显相关。年美国ASH年会报道了AG在AML应用的ⅠI期临床试验，证实在入组的例复发AML患者ORR率达41%，CR率为18%。年ASH另一项临床试验报道，45例IDH2突变型患者正在进行的I期临床试验表明，该药物总体应答率为55.6%，其中完全应答15例，部分应答10例，病情稳定17例，病情进展2例，无法进行病情评估1例。

AG

AG是口服的IDH1抑制剂。年ASH年会报道AG在复发难治AML应用的Ⅰ期临床试验，报道AG的耐受性很好，药物相关不良反应较轻，主要不良反应有分化综合征，舌头水肿和QT间期延长。在所有剂量下，98%患者的血浆2-HG受到抑制，可达到与健康对照相同的水平。复发AML患者ORR率达36%，在61例有反应的患者中CR率为18%。

AuroraB激酶抑制剂

AuroraB激酶是丝/苏氨酸激酶的一种，是调节细胞有丝分裂正常进行的重要激酶，是癌症治疗的重要靶点。Aurora-B在肿瘤中广泛存在过量表达，当Aurora-B被抑制时，肿瘤细胞变得更敏感。barasertib是该酶的抑制剂，在其Ⅱ期临床试验中，相对于低剂量阿糖胞苷组，barasertib在治疗初治且不能耐受密集诱导化疗方案的老年AML人群中的结果显示，总生存率虽无统计学差异，但患者反应较好，中位生存期延长，其Ⅱ/Ⅲ期临床试验仍在进行中。在相似的人群研究中，另一种丝/苏氨酸激酶的抑制剂volasertib，其Ⅱ期临床研究显示，联合应用volasertib和低剂量阿糖胞苷的患者比单独应用低剂量阿糖胞苷的有更高的完全缓解率，且总生存期也明显延长。

结语

AML是由前体细胞或造血干细胞发生遗传突变所形成的一类常见的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着遗传学、免疫学、分子生物学等技术的临床应用，对AML的遗传学和生物学特性有了进一步的理解，为AML诊断、分型、治疗方案的选择提供了依据。随着研究的深入，发现AML在发生、发展的过程中存在包括细胞表面分子异常表达、基因突变和基因异常甲基化等多种细胞分子遗传学及表观遗传学方面的异常。针对上述异常改变的靶向药物的出现，改善了AML患者的预后，为AML治疗提供了新的途径。以索拉菲尼、Quizartinib为代表的TKI，不仅在FLT3突变的患者中取得良好疗效，对FLT3阴性患者，也具有一定效果。其他靶向药物，也在不同受试人群中取得一定疗效。按照细胞遗传学预后危险程度对AML患者分层，合理的利用上述靶向药物，有望在AML治疗上取得新的飞跃。

专家介绍

田晨，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。国家自然科学基金通讯评审专家，国际实验血液学会会员，美国血液协会会员，天津抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员，天津市医师协会血液学专业委员会委员。入选天津市“”创新人才第二层次，天津市卫生计生行业高层次人才“青年医学新锐”，天津市限制级抗生素会诊专家，天津医科大学卓越教师发展支持计划，医院十三五“中青年创新领军人才”。承担国家自然科学基金项目2项。《中国肿瘤临床》特约审稿专家，《Oncotargetsandtherapy》，《AnnalsofHematology》，《中国实验血液学杂志》审稿人。以第一或通讯作者发表中英文文章50余篇，累计影响因子60多分。副主编《肿瘤靶向治疗及免疫治疗进展》，参编《基础血液学》等专著2部。指导硕士研究生4名，其中1名获天津市研究生创新基金，获国家奖学金1人次。

（文章内容为作者原创，图片来源于网络）