文l徐鑫

伟哥家族

伟哥，英文名viagra，也常被翻译为万艾可，名如其人，是男性专用药物。

严复先生说翻译要「信、达、雅」。伟哥算得上「信、达」。

伟哥其实是商品名，它所代表药物的分子名叫做西地那非（Sildenafil）。

西地那非的诞生极具传奇性，可能是冥冥之中的天意，「怜我世人，忧患实多」。

西地那非的发现

年，因为实验中的意外，纽约州立大学的RobertFrancisFurchgott做出了划时代的发现：内皮细胞是血管舒张的必要因素1。

之后，众多科学家发现，内皮细胞释放的一氧化氮（NO）是导致血管舒张的关键分子。

血管舒张的意义很大。血管舒张，血压就降下来了。所以高血压、心绞痛等心血管疾病，都可能通过血管舒张得以缓解。

在Furchgot发现的基础上，经过十几年的努力，血管舒张的机制基本弄清楚了：

神经递质（如乙酰胆碱）激活内皮细胞表面的受体；

受体通过信号传递激活了产生NO的酶；

酶促生成NO；

生成的NO扩散到内皮细胞毗邻的血管平滑肌细胞，激活其中的鸟甘酸环化酶；

鸟甘酸环化酶使环磷酸鸟苷（cGMP）大量增加；

cGMP通过信号传递产生舒张血管的效应。

因为对NO在血管舒张中作用的研究，包括Furchgot在内的3名科学家获得年的诺贝尔医学和生理学奖。

但关键问题是，如何选择性地实现血管舒张，以缓解心血管疾病如心绞痛？

乙酰胆碱、受体、NO、cGMP等节点成为可供考虑的靶点。

乙酰胆碱首先被排除了，因为它作用广泛，选择性不高。

NO是一个比较有潜力的靶点。

硝酸甘油，也就是一种炸药的主要成分，可以作为治疗心绞痛的药物，就是通过产生更多的NO实现的2。

还有一个隐藏的靶点，就是调控cGMP的PDE5。

cGMP能被磷酸二酯酶降解，尤其是一种叫做PDE5的磷酸二酯酶。那么抑制PDE5是不是能使cGMP稳定，从而能用来促进平滑肌舒张，以治疗心绞痛等疾病？

美国著名制药公司辉瑞的科学家们就是这么想的。-年间，他们觉得对于心绞痛，抑制PDE5可能是比促进NO（如硝酸甘油）更好的策略。

年，第一个PDE5抑制剂西地那非被合成了。

然而，临床研究显示，西地那非对心绞痛的作用并不能达到预期。年4月，西地那非治疗心绞痛的临床研究正式宣告失败。

但受试者报告的西地那非的副作用引起了研究人员的注意。研究人员发现，这种药对患者的ED状况有改善。西地那非会促进男性生殖器血管平滑肌的舒张，起到改善的作用。

年3月27日，美国FDA批准辉瑞公司的伟哥（西地那非）用于男性ED。

西地那非还是有一定副作用的，这可能是由于对它对PDE5抑制的特异性不够好。

年FDA又批准了两种类似的PDE5抑制剂，分别是拜耳/葛兰素史克开发的伐地那非(Vardenafil，商品名艾力达)，礼来公司开发的他达拉非(Tadalafil,商品名西力士)。

年4月27日，FDA批准VIVUS公司与三菱田边制药公司联合开发的产品阿伐那菲(Avanafil，商品名Stendra)。

除了这4种得到FDA批准用于男性ED的PDE5抑制剂，还有很多类似的药物，如Udenafil(Zydena)，LodenafilCarbonate(Helleva)，Mirodenafil(Mvix)等。

伟哥和肿瘤

伟哥不仅是男性ED药，还有抗肿瘤活性。

直接抗肿瘤

早在年的时候，人们就发现了西地那非和伐地那非的抗肿瘤效应：体外实验中，两者可以诱导急性淋巴细胞白血病细胞的凋亡。伐地那非的效果是西地那非的3-30倍3。

年，人们发现西地那非和他达拉非能抑制结肠癌细胞，因为结肠癌细胞比正常细胞表达更多的PDE54。

所以，之所以伟哥类药物能抗肿瘤，可能是因为某些肿瘤中有更多的PDE5.

比如，PDE5在甲状腺癌中表达较正常甲状腺组织中更高，而西地那非和他达拉非能在体外实验中抑制甲状腺癌细胞的增殖和迁移5。

事实上，PDE5的高表达见于结肠癌，膀胱癌，转移乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，以及肺癌6。

增加化疗药效果

伟哥不仅能单独起效，还能辅助其它药物的效果。例如，西地那非能增加COX-2抑制剂对神经胶质瘤的细胞毒性7。

克服耐药性

伟哥还能一定程度克服肿瘤常见的耐药性。西地那非能帮助克服化疗药的多药耐药性6。

促进抗肿瘤免疫

肿瘤免疫是当前肿瘤研究领域最靓的仔，没有之一。

PDE5抑制剂，尤其是他达拉非，能够抑制一种叫做髓系来源抑制性细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）的细胞。

髓系来源抑制性细胞是肿瘤逃逸免疫制裁的一种重要方式，所以他达拉非通过抑制MDSCs，能够激活免疫制裁，起到杀伤肿瘤的作用8。

杀伤肿瘤干细胞

肿瘤干细胞是肿瘤中的带头大哥。要想消灭肿瘤，擒贼擒王才能斩草除根，一劳永逸。

一篇文献发现，前列腺癌肿瘤干细胞中比一般前列腺肿瘤表达更多PDE5。伐地那非和他达拉非都能抑制前列腺癌肿瘤干细胞9。

另一项实验中，研究人员用乳腺癌干细胞模型，筛选了中已知活性和FDA认证的化合物，发现5种能抑制乳腺癌干细胞，其中就包括PDE5抑制剂。

进一步研究发现，伐地那非和西地那非都能抑制多种癌症干细胞10。

伟哥与白血病干细胞：我们的发现

所有的偶然意外，最终都由大江走向大海。

我们的发现也是如此。

没有人知道伟哥和白血病干细胞的关系。

我们发现伟哥中的他达拉非可能杀伤白血病干细胞。

事情要从一种「看到没」蛋白JMJD1C说起（神奇的「看到没」蛋白）。

JMJD1C抑制剂

JMJD1C是一个很有趣的分子，对于白血病尤其是一种难治白血病的维持尤其关键。

我们一直致力于研发JMJD1C抑制剂。

JMJD1C属于组蛋白去甲基化酶KDM3家族。组蛋白去甲基化酶有30几个，排名从KDM1到KDM7，每个家族有数量不等的成员，此外还有一些零散的组蛋白去甲基化酶。

年，第一个组蛋白去甲基化酶KDM1A被发现了，着实引起了很大的轰动。

组蛋白去甲基化酶从KDM1到KDM7都有相应的抑制剂，唯独KDM3没有。

我们也不清楚原因，但是想来可能是因为没有KDM3A蛋白的晶体结构。KDM3A是研究最多、功能发现最多的KDM3家族蛋白，但是现在还没有它的晶体结构。

KDM3B和JMJD1C的晶体结构都存在。

也可能有人正在研发这个家族的抑制剂，但还没有发表。

总之，我们发现了机会。

小分子抑制剂的开发是难度挺大的工作，尤其是对我们这种没有很强化学背景的实验室。

我们咨询了几个公司和一个专门做过分子对接的朋友，还自学了一些软件，从近20万种化合物中筛选到了几种潜在的JMJD1C抑制剂11。

JDM-7

在最初的研究中，我们