为了进一步促进国内开展淋巴瘤和血液学领域的学术交流与合作，提倡规范化综合治疗，积极推动学科发展，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO抗白血病联盟和CSCO抗淋巴瘤联盟主办的“CSCO抗白血病联盟抗淋巴瘤联盟工作会议暨年白血病·淋巴瘤高峰论坛”于年1月8-10日在海口举办。南京医院徐卫教授以“慢性淋巴细胞白血病Richter’s综合征的研究进展”为题进行了汇报。医脉通汇总其精华，分享如下。徐卫教授

教授、主任医师、博士生导师

南京医院（医院）血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国女医师协会血液专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书

江苏省医学会血液学会副主任委员

医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员

江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员

江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

南京市血液学会副主任委员

《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病?淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委

Richter’s综合征的发生率

在免疫化疗时代，1%-10.7%的慢性淋巴细胞白血病（CLL）会发生Richter’s综合征/Richter’s转化（RS/RT）。伊布替尼、维奈克拉等新药的上市并未降低RS的发生率，3%-20%的CLL患者会发生RS。从数据对比可知，新药时代的RS发生率似乎高于免疫化疗时代。但是，徐卫教授表示，是否是新药改变了RS的发生率，仍需要在新药对比免疫化疗药物的III期临床试验的长期随访数据公布后，才能得到解答。

在不同的临床试验和回顾性研究中，伊布替尼治疗CLL患者的RS发生率在3%-7%之间（在一线治疗中更低）。而接受维奈克拉治疗的CLL患者RS发生率似乎高于接受伊布替尼治疗的患者，其RS发生率为10%-25%，这可能与维奈克拉治疗的患者主要为高危患者有关。

PET/CT和活检在诊断Richter’s综合征中的作用

在免疫化疗时代，PET/CT在诊断RS中起重要作用。一项MDAnderson的研究显示，最大标准摄取值（SUVmax）＞5时，诊断RS的敏感性为91%，特异性为80%。当SUVmax＞10时，诊断RS的敏感性为91%，特异性为95%。

在新药时代，应该重新审视PET/CT在诊断RS中的作用。在维奈克拉临床试验筛查的CLL患者中，PET/CT的SUVmax＞10时，其敏感性和特异性较低。一项梅奥诊所队列研究中（n=92），SUVmax＞5时，诊断RS的敏感性为96%，特异性仅为20%；SUVmax＞10时，特异性为73%。因此，在BTK或PI3K抑制剂治疗期间，高SUVmax通常与CLL的进展和侵袭性疾病相关，而并非发生RS。徐卫教授表示，在接受BTK或PI3K抑制剂治疗时，怀疑RS且SUVmax＞5的患者应进行组织活检。

徐卫教授强调，RS诊断依靠病理组织学证据，金标准是对可疑病灶进行切除活检。通过细针穿刺或穿刺活检进行部分采样可能会错过转化淋巴瘤的病灶，并导致RS患者的假阴性诊断；在扩展的增殖中心（PC）中包含分散大细胞的区域，穿刺时可能会导致RS的假阳性诊断。RS的诊断应仅限于融合了成纤维细胞或免疫母细胞样大细胞淋巴瘤的病例。

CLL发生RS的机制尚不明确，可能与分子、微环境、宿主的免疫功能及所接受的治疗方式有关。

一项回顾性研究对例CLL患者进行了细胞遗传学分析，评估复杂核型（CK）亚型对CLL患者RS的影响。研究结果显示，CLL确诊5年后RS发生率为2.6%，10年RS发生率为12%，诊断时Binet晚期、IGHV未突变、TP53异常、CK2（2型CK）和高CK（变异≥5）的CLL患者更易发生RS。

单因素和多因素分析显示，携带CK2、高CK的CLL患者发生RS风险最高，RS发生时间（TTRS）明显缩短。同时，该研究将高CK/CK2用作RS危险分层指标，具有良好预测性。结果显示，高CK/CK2患者10年TTRS为31%，U-IGHV/TP53异常/11q-/BinetB-C患者10年TTRS为12%，TP53野生型和M-IGHV且无CK患者10年TTRS仅3%（图1）。

图1

在新药时代，RS与TP53异常有关，未发现与特定IGHV使用相关，但是有关RS分子机制的研究数据很少。梅奥诊所初步数据显示，与CLL淋巴结组织相比，RS涉及的淋巴结组织中PD-L1的表达增加。PD-1表达与CLL和DLBCL-RS克隆相关性高度一致性，提示PD-1表达是CLL和DLBCL-RS克隆关系的替代标记。

不同患者发生RS后的预后不同。有研究显示，TP53异常的患者预后不如TP53正常的患者。免疫化疗时代，未接受治疗患者的生存率优于接受过治疗的患者。一项研究显示，ECOGPS、TP53状态、诱导治疗后的反应是RS存活的独立预测因子。

免疫化疗治疗RS疗效差，多数患者中位总生存期（OS）为6-10个月，且患者不良反应发生率较高，治疗相关死亡率较高。新的靶向药物治疗RS的中位OS仅为3.3个月。因此，亟需新的治疗方案改善患者预后。徐卫教授接下来介绍了几项最新的临床研究结果。

一项选择性核输出蛋白1抑制剂selinexor的I期临床试验结果显示，在可评估的5例RS患者中，2例为部分缓解（PR），2例为疾病稳定（SD），无一例患者获得完全缓解（CR）；一项伊布替尼单药治疗RS的临床研究中，ORR仅为38.1%，中位缓解持续时间（DOR）为5.2个月，中位无进展生存期（PFS）为2.1个月。

梅奥诊所使用PD-1单抗治疗RS的临床研究显示，帕博利珠单抗治疗RS的ORR为44%，随后使用纳武利尤单抗联合伊布替尼治疗RS，ORR为65%，中位PFS为5个月。

一项维奈克拉单药治疗RS的I期临床研究的结果显示，在7例RS患者中，3例患者获得PR，2例患者为SD，无一例患者获得CR，ORR为43%。

ASCO会议上公布了一项维奈克拉+R-EPOCH治疗RS的单臂II期临床研究结果。该研究治疗方案为维奈克拉联合R-EPOCH治疗6个疗程，缓解的患者接受异基因造血细胞移植（allo-HSCT）或连续每日给予维奈克拉mg维持治疗，评估患者联合治疗后的CR率。结果显示，20例患者联合治疗结束后CR率为55%（11/20），最佳反应ORR为80%，最佳CR率为65%，中位随访时间为9.3个月，中位PFS为16.3个月，中位OS为16.3个月。

一项研究回顾了-年59例RS患者异基因/自体（allo/auto）HSCT的数据。25例接受allo-HSCT的患者，中位随访时间为29个月，3年估计OS率为36%。34例接受auto-HSCT的患者，中位随访时间为30个月，3年估计OS率为59%。auto-HSCT的OS虽然比allo-HSCT更长，但生存平台期并未出现。

ASH会议上公布了一项CD19-CAR-T治疗RS的研究。该研究共纳入8例接受过免疫化疗以及BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂治疗后疾病转化的CLL患者。受试者FC预处理后，输注CD19-CAR-T细胞1X/kg。结果显示，71%（5/8）的患者获得CR，安全性良好。

对于RS的治疗流程，徐卫教授给出了以下建议（图2）。

图2

最后，徐卫教授表示，尽管目前治疗CLL的新药相继问世，但是RS仍有很多未得到满足的需求，更多的治疗方案仍在探索中。

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