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年11月，王侃侃研究员在《CELLDEATHDISCOVERY》杂志发表题名为“OncogenicroleoflncRNACRNDEinacutepromyelocyticleukemiaandNPM1-mutantacutemyeloidleukemia.”——长链非编码RNACRNDE在急性早幼粒细胞白血病和NPM1突变的急性髓细胞白血病中发挥致癌作用的研究论文。

血液学研究所王侃侃研究员、金雯助理研究员为论文的共同通讯作者，马雪菲博士研究生、张伟博士研究生为论文的共同第一作者。

doi:10./s---y.

长链非编码RNA（lncRNAs）在急性髓细胞白血病（AML）发生发展中的作用机理仍不清晰。为了寻找和探索参与AML发生中关键lncRNAs的功能和机制，本研究应用系统生物学的研究思路，首先通过生物信息学分析方法比较了来自AML和正常骨髓/外周血样本的大量RNA-seq数据，并通过差异表达分析，筛选获得了一组可能与AML发病相关的lncRNAs。课题组发现其中一个致癌lncRNACRNDE（ColorectalNeoplasiaDifferentiallyExpressed），在APL和NPM1突变AML样本中高度表达。通过细胞表型功能实验证实敲低CRNDE的表达能够诱导细胞分化和/或抑制细胞增殖。APL小鼠模型研究发现敲低CRNDE的表达能够延长小鼠发病时间，提示其参与白血病的发生。进一步体内体外机制研究表明，CRNDE可以直接与miR-家族结合，从而调节NOTCH2的水平。该研究深入地揭示了lncRNACRNDE参与APL以及NPM1突变AML发病过程中的功能作用，并为lncRNA在AML中的功能研究提供重要线索。

该研究提供了新的证据表明CRNDE作为致癌lncRNA能够促进白血病的发生，表明了lncRNA在白血病发生中的重要性。

[Abstract]

ThePML/RARαfusionproteinactsinconcertwithcooperativegeneticeventsinthedevelopmentofacutepromyelocyticleukemia(APL).However,oncogeniclongnon-codingRNAs(lncRNAs)cooperatingwithPML/RARαremainunder-explored.Here,wefirstidentifiedasetofpathogenesis-relatedlncRNAs,aberrantlyexpressedinAPLusingRNA-seqdatafromalargecohortofacutemyeloidleukemia(AML)patientsandnormalcounterparts.Amongthepathogenesis-relatedlncRNAs,oneoftheevolutionarilyconservativelncRNAsCRNDE(ColorectalNeoplasiaDifferentiallyExpressed)drewourattention.WefoundthatCRNDEwashighlyexpressedinthediseasestatebutnotinthepreleukemicstageofAPL,suggestingthatCRNDEmightbeasecondaryeventcoordinatingwithPML/RARαtopromoteAPLdevelopment.FunctionalanalysisshowedthatCRNDEknockdowninduceddifferentiationandinhibitedproliferationofAPLcells,andprolongedsurvivalofAPLmice.FurthermechanisticstudiesshowedthatCRNDEeliciteditsoncogeniceffectsthroughbindingthemiR-familyandtherebyregulatingNOTCH2.Finally,wefoundthathighCRNDEexpressionwasalsosignificantlycorrelatedwithNPM1mutationsandcontributedtothedifferentiationblockinNPM1-mutantAML.Collectively,ourfindingsshedlightontheimportanceofoncogeniclncRNAsinthedevelopmentofAMLandprovideapromisingtargetforAMLtherapy.

研究表明急性早幼粒细胞白血病（APL）的发生需要PML/RARα融合蛋白与其他协同因素共同作用才能发生。然而，协同PML/RARα致癌的长链非编码RNA（lncRNAs）知之甚少。在本研究中，我们首先应用数据库中急性髓细胞白血病（AML）患者和正常人群骨髓/外周血样本的RNA-seq数据，鉴定了一组在APL中异常表达的lncRNAs。然后聚焦其中进化上保守的lncRNACRNDE（ColorectalNeoplasiaDifferentiallyExpressed）进行深入研究。我们揭示CRNDE在APL的疾病状态中高表达，而在APL前白血病时期则表达水平不高，这提示CRNDE可能作为PML/RARα的协同因素共同促进APL发生。功能分析表明，敲低CRNDE可诱导APL细胞分化并抑制其增殖，同时延长APL小鼠的生存期。机制研究表明，CRNDE通过结合miR-家族并由此调节NOTCH2引发致癌作用。最后，我们发现高表达的CRNDE也与NPM1突变显著相关，并可以导致NPM1突变AML细胞的分化阻滞。综上所述，我们的发现揭示了致癌lncRNA在AML发展中的重要性。

作者简介

王侃侃研究员，博士生导师，上海交通大医院/上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室/中法生命科学和基因组研究中心PI；研究方向：白血病异常转录调控机制研究。

金雯助理研究员，上海交通大医院/上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室；研究方向：白血病异常转录调控机制研究。

马雪菲博士研究生，上海交通大医院/上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室；研究方向：白血病异常转录调控机制研究。

张伟博士研究生，上海交通大医院/上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室，上海交通大学生命科学技术学院；研究方向：生物信息学。