北京好荨麻疹专科医院 http://m.39.net/pf/a_4328649.html

年2月，李军民主任医师在《EXPERIMENTALHEMATOLOGYONCOLOGY》杂志发表题名为“Importanceofmonitoringarsenicmethylationmetabolisminacutepromyelocyticleukemiapatientsreceivingthetreatmentofarsenictrioxide.”--急性早幼粒细胞白血病患者接受三氧化二砷治疗后监测砷甲基化代谢的重要性的研究论文。

血液内科祝洪明主治医师、李啸扬副主任医师、李军民主任医师为论文的共同通讯作者，郑宇副主任医师、毛原飞主治医师、赵慧瑾副主任医师为论文的共同第一作者。

doi:10./s---6.

三氧化二砷（ATO）联合全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）获得了显著疗效，大大提高了患者的长期生存率。然而ATO在患者体内的代谢和蓄积情况仍不明确，且ATO潜在的长期慢性毒副作用和致二次肿瘤风险很少有报道。毒理学和环境学领域利用高效液相色谱仪-电感耦合等离子质谱仪（HPLC-ICP-MS）联用进行砷形态分析，揭示了砷代谢的过程。已知总砷（TAs）主要由毒性较强的无机砷（iAs，包括iAsIII、iAsV）和毒性较弱的有机砷组成。砷甲基化代谢过程被认为是一种解毒过程，iAs在肝脏中经甲基化代谢为一甲基胂酸（MMA）和二甲基胂酸（DMA），经尿液排出，多余的iAs会和皮肤、毛发、指甲中丰富的巯基（-SH）结合而蓄积其中。尿砷一甲基化指数[PMI=MMA/(iAsIII+iAsV)]和二甲基化指数（SMI=DMA/MMA)可用于评价个体砷甲基化水平，PMI和SMI越高，提示砷甲基化代谢越充分，iAs残留也会越少。肝脏中的+3价砷甲基转移酶（AS3MT）是砷代谢的关键催化酶，已有研究报道AS3MT基因上的单核苷酸多态性（SNPs）可能引起个体砷甲基化代谢能力的差异。课题组前期随访发现，APL患者较健康对照的慢性肝损和肝脂肪变性发生率均明显升高，推测可能与ATO的使用相关。本研究利用砷形态分析和关键基因的SNPs检测来探究砷代谢蓄积与慢性肝病的关系。

研究共纳入至医院治疗的例初诊APL患者，均进行了ATRA+ATO联合治疗，截至研究进行时治疗均已结束并持续缓解无复发。ATO总量为~mg。收集患者的血浆、尿液、头发、指甲，利用ICP-MS进行样本中的TAs检测，利用HPLC-ICP-MS进行砷形态分析，包括iAsIII、iAsV、MMA和DMA。取患者外周血单个核细胞提取DNA并PCR扩增，Sanger测序法检测AS3MT基因中已有报道的18个SNPs。

研究展示了ATO使用过程中（用药前-d0、用药7天-d7、完全缓解后-CR、以及巩固结束后-Con）及ATO用药结束后不同时间段（结束0-6个月、7-12个月、1-2年，以此类推直至9-10年），患者TAs和各价态砷的浓度。血浆和尿液中的TAs在ATO结束0-6个月内即迅速恢复正常，而头发和指甲中的TAs则要在6个月后降至正常。进一步砷形态分析显示，治疗中患者体内的无机砷比例并没有明显升高，仍以有机砷为主，提示患者在短期砷暴露下仍有较强的甲基化代谢能力。但长期随访发现，患者尿液、头发、指甲中的iAsIII百分比高于健康对照，分别为40.08%比1.94%（P0.），29.25%比13.29%（P=0.）和30.21%比13.64%（P=0.），提示接受ATO治疗后患者的砷甲基化代谢能力下降。慢性肝功能不全和肝脂肪变性的患者尿砷一甲基化指数（PMI）均较无慢性肝病的患者下降，分别为0.14比0.28（P=0.）和0.19比0.3（P=0.），提示砷甲基化代谢不充分可能与慢性肝病相关。AS3MT基因中的2个SNPs——AG和AG可影响尿砷二甲基化指数（SMI），二者均从等位基因A突变为G，分别将尿SMI从4.2和5.9升至12.0和12.6（P值分别为0.和0.）。

APL患者使用ATO治疗总体是安全的，没有明显的TAs蓄积，但砷形态分析表明，停药后患者尿液、头发和指甲中的iAs比例明显升高，提示患者砷甲基化代谢能力受损，并且可能是导致患者出现慢性肝损和肝脂肪变性的原因，而AS3MT基因的SNPs与患者砷甲基化代谢能力的差异相关。尿PMI可作为预测ATO慢性不良反应的指标，在决定ATO剂量时也应考虑AS3MT基因SNPs的影响。

砷剂和全反式维甲酸作为APL的一线治疗已被全世界所认可，以往国内外对APL患者砷毒性和代谢的研究多集中于用药期间，但砷剂的慢性不良反应和潜在致二次肿瘤风险更值得