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慢性粒细胞性白血病（CML）是发病率最高的白血病，也是肿瘤精准医疗的典范。人类第一个人工设计并获得巨大成功的小分子靶向药物，就是用来治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物-伊马替尼（格列卫）。由于很快发现伊马替尼有突变耐药的现象，后来人们又研发了第二代、第三代TKI类药物如达沙替尼、尼罗替尼、普纳替尼等。

通过采用TKI靶向治疗，CML的疗效已经获得极大改善。在一项单用伊马替尼治疗的随访研究中，CML患者的6年预期总生存可达89%。但虽然TKI类药物临床使用已有十多年的时间，目前尚无单用TKI类药物能够治愈（哪怕部分）CML患者的证据，同时每年都还有一定比例的患者出现耐药复发的现象。不能治愈就需要持续服药，而耐药突变则像定时炸弹一样，两者一起给患者带来经济上和心理上的双重负担。

靶向鸡尾酒疗法概念的提出

在年接受《中国处方药》杂志约稿时，我撰文提出了“突变组（mutaome）”和靶向鸡尾酒疗法/targetedcocktailtherapy”的概念。

“靶向鸡尾酒疗法”的概念既来源于对肿瘤发病规律的认识，也来源于陆道培医疗团队对于急性早幼粒细胞白血病（APL）“百不失一”成功治疗的临床实践。在年发表于《中国处方药》的题为“肿瘤突变组研究进展和靶向鸡尾酒疗法的美好前景”文章中，特别指出：在CML的治疗药物开发中，针对同一作用靶点的二代、三代TKI的药物从设计原理上并未完全消除突变耐药的可能性，这种研发思路具有局限性；而肿瘤治疗更美好的未来在于作用于不同靶点的药物的联合应用或多种靶向药同时联合化疗药物的使用。

在年，接受《白血病·淋巴瘤》杂志约稿撰写了题为“慢性粒细胞白血病靶向治疗和靶向鸡尾酒疗法研究进展”的文章。文中结合当时的研究进展，尤其重点综述和分析了针对CML其它分子靶点的药物的开发和联合用药为改进治疗和治愈CML带来新的希望。文中明确指出TKI类药物的一大局限性在于虽然已经有多种药物可用，但由于他们的作用靶点相同，不能通过多药联用来增强效果。同时，CML新的治疗靶点及相关药物的开发、作用于肿瘤干细胞的治疗和联合用药治疗的已概念逐渐开始被重视和研究。并于文末再次指出，靶向鸡尾酒疗法即多种靶向药物联合使用或靶向药物与化疗药物联合应用可能为改进CML的治疗，甚至治愈带来希望。

点击下方“阅读原文”，可查看《白血病·淋巴瘤》杂志刊登的这篇文章。

CML靶向鸡尾酒疗法的最新及重要研究进展

在新近出版的国际著名学术期刊Nature和NatureMedicine上，分别报道了能体现出“靶向鸡尾酒疗法”概念的最新的CML治疗研究进展。

发表于Nature期刊上的文章报道了一种新的ABL1激酶变构抑制剂ABL可以和第二代TKI类药物尼罗替尼联用，在小鼠模型中可以起到根治CML的效果。与靶向作用于ATP结合位点的TKI类药物不同，ABL（又称GNF5）作用于正常ABL1蛋白起自我抑制作用的N端豆蔻酰化的帽子结构（MC）的作用位点，从而起到变构抑制激酶活性的作用。前期研究的资料显示，单用ABL已经可以取得比伊马替尼更好的效果。但可能更好的信息是：由于作用靶点不同，ABL还可以和TKI类药物联用。单用ABL也会有耐药突变的现象，但由于和TKI类药物作用靶点不同，所以耐药突变谱也不同。这是ABL和TKI类药物可以联用的理论基础，同样也符合我们“靶向鸡尾酒疗法”的理论基础。

ABL的研发和应用，证明了除既往TKI类药物作用的ATP结合区外，BCR-ABL1蛋白自身还有其它的可用的作用靶点，而且作用于不同靶点的药可以联合使用，获得改进甚至治愈的疗效。

另一项发表于NatureMedicine上的文章则从另一角度研究，报道c-FOS和DUSP1的表达是TKI抵抗的重要因素。这篇来自医院医学中心的研究发现，在治疗抵抗的CML细胞中c-FOS和DUSP1的表达水平非常高，这两种分子能共同维持CML肿瘤干细胞的存活。这可能是CML肿瘤干细胞对治疗不敏感，难以清楚并成为耐药突变和复发的根源的重要因素。

研究者们进一步做了一系列实验，并且发现同时抑制c-FOS、DUSP1和TKI治疗，可治愈小鼠模型中的CML。同时抑制c-FOS和DUSP1，还可使患者来源的CML肿瘤干细胞对伊马替尼更敏感。

令人鼓舞的数据是：将三种抑制剂联合使用一个月后，可以治愈90%的CML小鼠，没有再检测到肿瘤细胞的残余。

本研究也证明了除BCR-ABL1自身可作为治疗靶点，在维持肿瘤（干）细胞存活的协同作用的信号通路中的关键分子也可作为新的治疗靶点。并且同时对多个靶点用药，可以取得更好的治疗效果。

这两项新的研究报道，都为联合靶向用药以及治愈CML带来了新的希望，也为我们的“靶向鸡尾酒疗法”的概念提供了新的例证。希望这些研究发现能被更多的实验数据证明，并且尽快转化为临床应用，让更多患者获益。

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